Né d'un père afro-améri­cain et d'une mère suédoise, Jesse Williams voit le jour le 5 août 1981 à Chicago. Il est l'aîné d'une fratrie de trois garçons et ses parents sont ensei­gnants.

Pendant ses années de lycée, il pose occa­sion­nel­le­ment pour quelques marques, mais ne désire pas en faire son métier. Suivant l'exemple de ses parents, une fois diplômé de la Temple Univer­sity en étude afro-améri­caine cinéma et médias, il devient ensei­gnant.

Quelques années plus tard, il commence à suivre des cours de théâtre, et parti­cipe à l'émis­sion New York Actors Show­case, qui lui permet d'être choisi parmi plusieurs candi­dats. Dès lors les portes du 7ème art s'ouvrent pour lui et après plusieurs années comme profes­seur, il fait ses premiers pas comme acteur dans New York, police judi­ciaire (2006).Conti­nuant sur sa lancée, il obtient son premier rôle au cinéma dans 4 filles et un jean 2 (2008). Présent dans de nombreuses séries télé­vi­sées, son physique avan­ta­geux lui vaut de rejoindre le casting de Grey's Anatomy (2009). Sa parti­ci­pa­tion lui permet de deve­nir célèbre et popu­laire. C'est ainsi qu'il est choisi pour jouer dans le clip Russian Roulette de Rihanna. Paral­lè­le­ment à Grey's Anatomy, il est à l'af­fiche de plusieurs films : La cabane dans les bois (2012), Red Tails (2012), They Die by Dawn (2012), Le Major­dome (2013).

Côté cœur, Jesse Williams épouse le 1er septembre 2102 Aryn Drake-Lee, sa compagne depuis 2007. Ensemble ils ont deux enfants : Sadie, née en décembre 2013, et Maceo, né à l'été 2015.